近一半的懷孕是意外的；因此，現(xiàn)有的計(jì)劃生育辦法是不夠的。對(duì)于男性來(lái)說(shuō)，唯一的選擇是避孕套和輸精管結(jié)扎術(shù)，而目前大多數(shù)為男性開(kāi)發(fā)新的避孕方法的努力都會(huì)影響精子的發(fā)育，這意味著避孕需要幾個(gè)月的連續(xù)預(yù)處理。

2023年2月14日，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Jochen Buck團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表題為“On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase”的研究論文，該研究提供了一種按需避孕的創(chuàng)新策略的概念證明，即男性只在需要時(shí)才會(huì)在性行為之前服用避孕藥。可溶性腺苷酸環(huán)化酶(sAC)是精子活力和成熟所必需的。

該研究顯示單劑量的安全，急性作用的sAC抑制劑與長(zhǎng)停留時(shí)間使雄性小鼠暫時(shí)不孕。老鼠表現(xiàn)出正常的交配行為，并在第二天恢復(fù)完全的生育能力（在小鼠模型中，sAC 抑制劑TDI-11861使用后 2 小時(shí)可以 100% 有效避孕，3 小時(shí)后，一些精子開(kāi)始恢復(fù)活力，到了 24 小時(shí)，幾乎所有的精子都恢復(fù)了正常的運(yùn)動(dòng)，生育能力完全恢復(fù)）。這些研究將sAC抑制劑定義為男性按需避孕的先導(dǎo)，并為以前未經(jīng)測(cè)試的避孕范式提供了體內(nèi)概念驗(yàn)證；男性單次服用后按需避孕和藥理學(xué)避孕。

全球意外懷孕率約為50%，在美國(guó)的青少年中甚至更高。男性的避孕選擇是避孕套或輸精管結(jié)扎術(shù)，這兩種方法都有局限性，不適合許多男性。為男性開(kāi)發(fā)新的避孕藥具具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樵谇啻浩诤�，男性每秒產(chǎn)生大約1000個(gè)精子，男性避孕策略需要足夠有效，以防止數(shù)百萬(wàn)個(gè)精子與卵細(xì)胞受精。

激素方法可以通過(guò)干擾精子發(fā)生成功地阻止精子的產(chǎn)生。在臨床研究中，基于各種激素方案的男性避孕措施取得了~94%的總體成功率，但由于不必要的副作用，這些努力被放棄。在一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球臨床研究中，涉及內(nèi)斯托酮-睪酮（nestorone-testosterone）凝膠的激素策略仍然是開(kāi)發(fā)男性避孕藥的前沿方向。其他策略側(cè)重于通過(guò)基因干擾技術(shù)鑒定為精子發(fā)生所必需的非激素靶點(diǎn)。

具有較長(zhǎng)停留時(shí)間的有效sAC抑制劑（圖源自Nature Communications ）

另外兩項(xiàng)開(kāi)發(fā)男性避孕藥的努力阻礙了精子的功能。草藥雷公藤內(nèi)酯，最初是從中國(guó)民間傳說(shuō)中發(fā)現(xiàn)的，會(huì)導(dǎo)致小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的精子變形，導(dǎo)致動(dòng)物不育，而附睪肽酶抑制劑(epppin)會(huì)阻礙非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的精子功能。所有這些激素和非激素策略都需要幾個(gè)月的持續(xù)治療才能生效，并且在停止治療后需要類似的時(shí)間才能完全可逆。因此，避孕發(fā)展前景缺乏一種按需方法，即可以在性交前不久服用避孕藥，其作用是短暫的。

形態(tài)成熟的哺乳動(dòng)物精子在附睪尾以休眠狀態(tài)儲(chǔ)存，其中碳酸氫鹽濃度活躍地保持在≤5 mM。射精后，與精液混合使精子暴露在碳酸氫鹽水平(~25mM)下，刺激碳酸氫鹽調(diào)節(jié)的可溶性腺苷酸環(huán)化酶(sAC;ADCY10)。這種依賴于sAC的cAMP增加是激活精子活力和獲能的初始信號(hào)事件，是精子獲得受精能力的先決條件。sAC敲除(sAC KO)小鼠表現(xiàn)出雄性特異性不孕癥，另外兩個(gè)sAC基因突變純合的男性(ADCY10−/− )不育。

TDI-11861阻斷射精小鼠精子的運(yùn)動(dòng)（圖源自Nature Communications ）

雖然在許多哺乳動(dòng)物組織中發(fā)現(xiàn)了sAC，但有證據(jù)表明，存在于精子中的sAC異構(gòu)體可能與更廣泛表達(dá)的異構(gòu)體不同。除了雄性特異性不育外，sAC KO小鼠和ADCY10−/− 雄性小鼠都很少表現(xiàn)出其他表型。從歷史上看，為了避孕的發(fā)展，只追求精子中的靶標(biāo)，而這些靶標(biāo)只在效 果中表達(dá)。如果sAC只是短暫阻斷，基于sAC抑制的男性避孕可能是安全有效的。

在哺乳動(dòng)物中，兩個(gè)腺苷酸環(huán)化酶家族產(chǎn)生cAMP：碳酸氫鹽調(diào)節(jié)的sAC和G蛋白調(diào)節(jié)的跨膜腺苷酸環(huán)化酶(tmACs)。在哺乳動(dòng)物腺苷酸環(huán)化酶中，sAC是進(jìn)化上的古老形式，與藍(lán)藻的腺苷酸環(huán)化酶的關(guān)系更密切，而不是與哺乳動(dòng)物的tmACs。研究人員發(fā)現(xiàn)了許多小分子抑制劑，它們可以選擇性地靶向sAC而不是tmACs。

TDI-11861精子活力抑制與藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)（圖源自Nature Communications ）

最近，研究人員從一種在高通量篩選中鑒定出的具有微摩爾效力的與sAC結(jié)合的無(wú)毒變構(gòu)抑制劑開(kāi)始，使用結(jié)構(gòu)輔助藥物設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了越來(lái)越強(qiáng)效的sAC抑制劑，這些抑制劑具有適合在動(dòng)物模型中在體內(nèi)使用的類藥物性質(zhì)，用于檢查sAC的功能，與其他哺乳動(dòng)物核苷酸環(huán)化酶的交叉反應(yīng)性降低，并且沒(méi)有顯著的細(xì)胞毒性。

該研究表明，給雄性小鼠注射單劑量的急性作用囊泡抑制劑，可以迅速和暫時(shí)地使精子運(yùn)動(dòng)失活，并使小鼠暫時(shí)不育。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了一種有效的按需避孕策略，不像任何其他目前使用的避孕形式，它避免了長(zhǎng)期服藥的潛在后果。

參考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6

來(lái)源 | iNature

原標(biāo)題：《100%有效！男性短期避孕藥來(lái)了，迅速阻止精子運(yùn)動(dòng)，24小時(shí)后生育能力即可完全恢復(fù)》